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Des « mini-reins » cultivés en laboratoire percent le secret d’une maladie rare


le 21 juillet 2022

Image au microscope d’organoïdes de rein génétiquement modifiés qui ont été utilisés pour percer le mystère de la sclérose tubéreuse. Source : Cell ReportsImage au microscope d’organoïdes de rein génétiquement modifiés qui ont été utilisés pour percer le mystère de la sclérose tubéreuse. Source : Cell ReportsDes chercheurs ont révélé le mystère d’une maladie peu connue en mettant le doigt sur les cellules responsables des tumeurs chez les patients atteints de sclérose tubéreuse. Ils décrivent dans la revue Cell Reports comment la création de « mini reins » – c’est-à-dire d’organoïdes de rein génétiquement modifiés – cultivés à partir de tissus humains, leur a permis de faire cette découverte.

« Depuis des décennies, les cellules responsables des tumeurs de la sclérose tubéreuse constituent un mystère », affirme Bill Stanford, Ph. D., scientifique principal à L’Hôpital d’Ottawa et professeur à l’Université d’Ottawa. « Nos résultats ouvrent la voie à des cibles de traitement potentielles pour cette maladie épineuse. »

La sclérose tubéreuse est une maladie génétique rare qui cause des tumeurs bénignes dans la peau, le cerveau, les reins, le cœur ou les poumons. Les tumeurs de la sclérose tubéreuse sont très diverses et se présentent chez les enfants ou les adultes avec des symptômes allant de légers à potentiellement mortels, et dont les plus courants sont les crises épileptiques et les troubles rénaux. La maladie est incurable et les options de traitements sont limitées.

« La maladie rénale est la première cause de décès chez les patients atteints de sclérose tubéreuse. Environ de 60 à 80 % des patients se retrouvent avec des tumeurs aux reins, qui entraînent souvent une diminution de la fonction rénale et un saignement catastrophique », dit Adam Pietrobon, doctorant en médecine à L’Hôpital d’Ottawa et à l’Université d’Ottawa. « Aucun modèle en laboratoire n’est actuellement adéquat pour étudier l’impact de la sclérose tubéreuse sur le rein. C’est pourquoi nous en avons créé un nous-mêmes. »

La sclérose tubéreuse est causée par des mutations du gène TSC1 ou TSC2. Chez la plupart des patients, ces mutations surviennent spontanément durant la période de gestation ou néonatale; elles ne sont pas héréditaires. Voilà ce qui complique l’étude de la sclérose tubéreuse. Les chercheurs en laboratoire utilisent souvent des animaux pour étudier des maladies humaines. Pourtant, aucun modèle animal ne permet de capturer pleinement l’effet de la sclérose tubéreuse sur les reins.

Les tumeurs associées à la sclérose tubéreuse dans le rein intriguent les experts du fait de la diversité extraordinaire de leur taille, de leur composition cellulaire et de leur expression génique, et ce, chez un même patient. Les causes de cette diversité sont méconnues, ce qui rend le traitement compliqué.

Pour mieux comprendre l’impact de la sclérose tubéreuse sur les reins, l’équipe a cultivé en laboratoire un tissu rénal en 3D à partir de cellules souches humaines génétiquement modifiées pour provoquer une mutation du gène TSC1 ou TSC2. Appelés organoïdes, ces reins miniatures et simplifiés présentent un profil génétique similaire à celui des tumeurs de sclérose tubéreuse observées chez des patients. Ensuite, les chercheurs ont prélevé des cellules uniques à partir de ces organoïdes de rein pour les inoculer dans des reins de souris, où elles sont devenues des tumeurs humaines de sclérose tubéreuse.

L’utilisation des organoïdes a permis aux chercheurs de révéler que les tumeurs de sclérose tubéreuse dans le rein naissent dans des cellules appelées précurseurs de cellules de Schwann. Ils ont aussi découvert que cette mutation unique touche la croissance de nombreux types de cellules différentes, ce qui explique la diversité des tumeurs du rein, même chez une même personne.

« Ces mini-reins peuvent non seulement nous aider à mieux comprendre cette maladie, mais aussi nous permettre de mettre à l’essai de nouveaux traitements », affirme Adam Pietrobon.


Auteurs: Adam Pietrobon, Julien Yockell-Lelièvre, Trevor A. Flood, William L. Stanford


Plateaux techniques: Human Pluripotent Stem Cell Facility, StemCore, Bioinformatics Facility, High Content Imaging Core, Cell Biology and Image Acquisition, Histology/Pathology Core

L’Hôpital d’Ottawa est un centre universitaire de pointe dans le domaine de la recherche et de la santé et un hôpital d’enseignement fièrement affilié à l’Université d’Ottawa.